连年来，SPP1⁺关系巨噬细胞（SPP1⁺TAMs）已成为疫商讨中的热门靶点。无数临床前商讨标明，这类巨噬细胞粗豪富集于组织，与疫扼制、T细胞进犯和疫疗耐受密切关系，因此被以为是具后劲的疗切入点【1, 2】。

然则，与基础商讨的捏续升温变成昭彰对比的是，围绕 SPP1 的临床诊治和工业界建造永恒相对冷淡。此前，基于抗体中庸 SPP1 的临床尝试并未取得想象疗【3】，这也让域内直存在个关节问题：SPP1 到底是不是个实在可成药的靶点？

2026年4月27日，张泽民团队在Immunity发表题为An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor immune microenvironment的计划量文，系统恢复了这问题，并为靶向 SPP1 提供了全新的机制解释和疗旅途。

商讨先通过整多种单细胞转录组数据发现， SPP1 ⁺ TAMs 是组织中权臣富集的类疫扼制巨噬细胞亚群，况且在多种中与疫疗不应付密切关系。跳跃在多种小鼠模子中，团队讲明：在 TAMs 中敲除 Spp1 可权臣扼制滋长、延迟生涯，并增强抗 PD-L1 疗果。这经过中，微环境被较珍贵塑：Treg 减少， IFNγ ⁺ CD4 ⁺ T 细胞和 GZMB ⁺ CD8 ⁺ T 细胞加多，扫数这个词组织的搅扰素刺激基因（ISGs）抒发被粗豪激活。

蹙迫的是，这项商讨揭示了个此前被疏远的关节机制：实在进展蹙迫作用的，并不仅仅胞外分泌的SPP1，而是 TAM 胞内的 SPP1。商讨发现，胞内 SPP1 可与 E3 泛素聚拢酶 TRIM21 结，竞争影响其对 SOCS1 的泛素化，从而保管 SOCS1 对 IFNγ –STAT1–ISG 通路的负反应扼制。换句话说，胞内 SPP1 在 TAMs 中像个“分子缓冲器”，捏续压低搅扰素信号，锚索抑止巨噬细胞向症、抗景色诊治。 这也部明白释了为什么往日单纯依赖抗体中庸胞外SPP1 的策略难以获取想象果：抗体根蒂法波及胞内 SPP1 这关节区室。

商讨还发现了另个历久以来被忽略、却对药物建造为关节的问题： SPP1 在 TAMs 中的抒发量，致使于常见内参基因 GAPDH 和 ACTB。 这意味着，想要在 TAMs 中实在杀青存的 SPP1 扼制，并不是件容易的事。传统药物往往很难在散工夫内达到迷漫的掩饰水平，而这也跳跃加多了靶向 SPP1 的难度。

针对这艰难，团队跳跃建造并考证了LNP 寄递化学修饰 siRNA 靶向 SPP1 的策略。该策略具有多重势： 面， siRNA 不错平直作用于胞内 SPP1 转录本，从而掩饰抗体法插足的区室； 另面， LNP 易于被巨噬细胞经受，而化学修饰 siRNA 具有好的踏实和体内捏续，可通过近似给药在 TAMs 内逐渐积累，从而杀青对抒发 SPP1 的有千里默。商讨后果裸露，这策略不仅大要单扼制滋长，还可跳跃增强抗 PD-L1 疗果，为靶向 SPP1 开荒了具临床可行的向。

重庆医科大学张泽民院士，北京大学朱琳楠商讨员为本文共同通信作家，重庆医科大学孙良展锤真金不怕火，北京师范大学楚晓菁讲师为本文共同作家。重庆医科大学孔婷婷、陈曦睿、茹佳宁等对本文亦 有蹙迫孝顺 。

原文聚拢：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X

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参考文件

1. Henriques, A., et al., TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1(+) macrophages.Nat Genet,2025. 57 (12): p. 3050-3065.

2. Lyu, A., et al., Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer.Nature, 2025. 637 (8048): p. 1207-1217.

3. Boumans, M.J., et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of the monoclonal antibody ASK8007 blocking osteopontin in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, placebo controlled, proof-of-concept study.Ann Rheum Dis, 2012. 71 (2): p. 180-5.

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